《自然》展望：新冠疫情将走向何方？

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想让新冠病毒的毒性退化到只造成普通感冒的地步，可能还需要好几十年。

编译 | 药明康德内容团队

日前，顶尖学术期刊《自然》（Nature）在线刊登了一篇深度观点（perspective）文章^[1]，探讨了全世界都极为关注的问题——这场新冠疫情究竟会走向何方？作者们并不乐观。

文章称，易感人群在感染/接种后免疫力下降，病毒不断产生突变、免疫逃逸，以及动物宿主可能将病毒再次引入人类，这些因素都可能促使COVID-19盘踞在世界不同地区，演变为季节性暴发的流行病。如果缺乏有效的监测，或应对不够充分，新冠病毒仍有可能再次引发全球大流行。

《大流行之后：COVID-19未来发展趋势》摘要^[1]（点击看大图）
历史的启示
要预测新冠疫情将走向何方，人们很容易想到，其它冠状病毒的研究里可能藏着答案。然而，与人类已知的其他冠状病毒相比，新冠病毒表现出了许多独特性。例如，相比能引起感冒症状的四种普通冠状病毒，新冠病毒的毒性显然要高出许多；而相比SARS病毒和MERS病毒，新冠病毒的无症状传染特性又非常特别。因此，我们已有的冠状病毒知识，还不足以用来预测新冠疫情的走向。
新冠造成的影响要远超SARS与H1NI^[1]
如果将时光再回溯得远一些，1918年的流感大暴发可能是个更好的比较对象。与新冠病毒一样，1918流感病毒也是一种新出现的病毒，人体对其几乎没有免疫力。
在北半球，这场百年前的大流行始于春季的一波轻微疫情，最终在秋季演变为一场可怕的灾难。值得一提的是，这两波疫情分别在3月和9月暴发，并非传统的流感暴发时节。因此，本文作者认为，对于新型病毒而言，季节等气候因素并非主要的传播驱动因素。
这意味着，同样是新型病毒，新冠病毒不一定会变成流感一样的季节性疾病（虽然也不能排除这种可能性）。在巴西、印度、南非等传统“热带地区”的疫情暴发，也为这一观点提供了佐证。这无疑将严重影响到疫苗接种工作的时间安排。
病毒的变异
通常来讲，呼吸道病毒的传播需要感染上呼吸道，并在其中复制和脱落；而病毒的危害性则取决于它感染下呼吸道的能力。从演化的角度看，提高传播能力而降低毒性的突变株会更具优势，也更容易被选择、流传下来。事实上，在动物模型中，H5N1禽流感病毒的演化就展现了这样的趋势。
药明康德内容团队制图
但新冠病毒的情况更复杂一些。它利用细胞表面的ACE2受体侵入人体细胞，而这种受体既存在于上呼吸道，也存在于下呼吸道，这意味着一个突变株但凡能增强传播性，很可能也会同时增强毒性。
在本次疫情中，新冠病毒出现了哪些变异？正如人们所预估，D614G突变极大提高了新冠病毒的传播力，一跃成为主流毒株。后续出现的Alpha变异株，传播力又进一步增强。
在毒性方面，我们尚未观察到突变株相关的证据。事实上，由于毒性并不是一个提高病毒演化优势的性状，因此目前很难预估未来是否会出现毒性更大的变种。
但我们不能就此掉以轻心。以1918大流感为例，一些后续局部暴发的H1N1变种的确具有相对更高的毒性。另一些研究表明，得流感的同时如果还感染了其它细菌或病毒，流感病毒的杀伤力可能会提高。而目前，我们并不知道新冠病毒和人体内其它病原体会有怎样的联合反应。
当然，随着群体免疫力的进一步上升，作者们相信新冠病毒的毒性终会下降。但想让它的毒性退化到只造成普通感冒的地步，可能还需要好几十年。变异株的出现
文章指出，包括Alpha变异株在内，全球已有数种新冠变种病毒在不同地区流行，因此，我们有必要理解这种病毒的变异本质。

不同新冠突变病毒株的比例（Delta变异株为绿色）丨图片来源：nextstrain.org

仅从遗传物质的复制“差错率”上看，冠状病毒其实要比其它RNA病毒来得好，差错相对较少。从突变产生的速度来看，它也的确比流感病毒要慢上3-4倍。但出乎所有人的预料，新冠病毒依旧以平均每月固定两处变异的速度，短时间内积累了大量突变。
更令人担心的是，冠状病毒发生RNA重组的概率并不低。如果有人同时感染了两种新冠变种病毒，有可能会在体内发生重组，带来意想不到的后果。此外，随着全球接种人数的不断增加，未来的新冠变种，也会逐渐朝着免疫逃逸的方向演化。关于这点，我们同样需要警惕。

新冠病毒的常见突变位点^[1]（包括人-人之间传播的病毒，也包括人-动物之间传播的病毒）

值得一提的是，新冠变种并不一定只会在人体内出现。目前我们已知猫、狗、仓鼠乃至动物园的猩猩与狮子等大量哺乳动物都能感染新冠病毒。在这些动物宿主里，新冠病毒可能产生一系列新的突变，甚至产生新的重组病毒。
为此，作者们呼吁做好监测，第一时间发现新的变种。而对于易感的动物群体，也需要做更多研究，减少风险。
疫苗的保护
新冠疫苗的开发速度是史无前例的，但围绕着疫苗仍有许多疑问未获解答。比如疫苗起效的机制，能否保护无症状感染，以及免疫力能持续多久等。
作者们提到，新冠病毒刺突蛋白的某些区域最容易激活中和反应，但与此同时，这些区域又恰好是容易发生突变，产生新冠变种病毒的区域。因此，我们看到一些疫苗对变种病毒的效力有所下降。所以要知道疫苗的长期保护效果，还需要持续检测。（详见《新冠疫苗保护作用能持续多久？自然免疫研究也许能告诉我们丨117三人行》）
而从其它获批的病毒疫苗中，我们或许也能看到新冠疫苗的未来。在美国，有17种针对病毒的疫苗获得批准。它们可以被分为几类，最弱的一类是对疾病进行控制，而最强的一类是能彻底消灭疾病。
在疫情暴发期间，人们的首要目标当然是先控制COVID-19病症本身。随着未来更为高效的疫苗问世，消灭病毒感染也不是天方夜谭。但想要彻底消灭疾病（如天花），疫苗接种需要全球协同、大量覆盖，否则难逃小儿麻痹症疫苗的命运——虽有有效的疫苗，却未能根除疾病。
考虑到多款新冠疫苗需要接种两针，全球协同的重要性自然不言而喻。
图片来源：123RF
作者们提醒道，可以想象，在大规模的疫苗接种之下，人们对新冠病毒的重视程度逐渐降低，但它依旧可以致病，而且可能局域性暴发。在疫苗之外，针对新冠病毒的单克隆抗体，可能是彻底消灭COVID-19的最后一块拼图。未来的场景
在文章末尾，作者们设想了新冠疫情的三种未来走向。
第一个场景最令人担忧——由于无法快速控制疫情，未来我们还将面对大量感染者，而这一庞大的人群又会进一步促生出更多新冠变种。接种/感染带来的免疫力或许能够提供长久保护，但这离不开对疾病的快速诊断和精准监测，也离不开疫苗的全球覆盖。
第二个场景里，新冠疫情最终会演化为流感一样的地区性、季节性疾病。有效的疗法能控制新冠疾病的进展，减少疾病负担，使之与流感类似。当然，这并不代表我们就能乐观了——即便在非暴发年，流感在全球依旧可以造成数十万人死亡。而每年因呼吸道疾病去世的65岁及以上人群中，2/3的死亡是流感造成的。
在第三个场景中，新冠病毒最终会退化成类似于仅造成感冒症状的普通冠状病毒，影响力远不如流感。但由于我们对这些常见冠状病毒的了解不深，目前难以预测新冠病毒的毒性究竟会不会下降。
作者们认为第二个场景更有可能成真。接下来的几十年，这或许是我们将要面对的未来。

参考资料

[1] Telenti, A., Arvin, A., Corey, L. et al. After the pandemic: perspectives on the future trajectory of COVID-19. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03792-w

本文经授权转载自微信公众号“学术经纬”，原标题为《《自然》深度报道：新冠疫情将走向何方？》。内容有修改。

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